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新科诺奖:端粒端粒告诉我,衰老到底是什么…  

2009-10-18 12:10:00|  分类: 新知茶座 |  标签: |举报 |字号 订阅

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诺奖授予“细胞衰老之谜”

端粒端粒告诉我,衰老到底是什么?

 

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新科诺奖:端粒端粒告诉我,衰老到底是什么… - 新知周刊 - 《新京报·新知周刊》  
在图中所有染色体的顶端,都可以看到有一个高亮的端点,那就是“端粒”。 
 
人为什么会衰老?“细胞衰老了”是最常见的答案之一。细胞为什么会衰老呢?回答这个问题,就必须提到今年的诺贝尔奖了。三位美国科学家伊丽莎白(Elisabeth Blackburn)、卡萝尔(Carol Greider)和杰克(Jack Szostak)分享了今年的诺贝尔医学和生物学奖,他们的贡献与一个叫“端粒”的小东西有关。

 

1 末端颗粒看似简单

 

人都是由数以兆记的微小细胞组成的。标准的细胞好像一个桃子,剖开桃子见桃核———“细胞核”,里边塞了几十条染色体,每条都是由一根很长的DNA链盘绕而成。这根链便记录了你所有的遗传信息。细胞核里的染色体是可以通过显微镜观察到的,如同一根根粗面条。你绝绝绝大多数细胞里都有23对这样的粗面条……

 

那么“端粒”在哪儿呢?在每一根“面条”的每一个顶端上都有一个显眼的小颗粒。它们标记了染色体面条两个末端。它叫Telomere,意思是染色体末端(telos)的部分(meros)。“端粒”这个概念在七八十年前就诞生了。那时人们观察到,如果染色体失去了末端这一坨(knob),就容易粘在一起,或者干脆折掉。至于端粒为什么能起到这种效果,就暂时不得而知了。

 

此处快进五十年,新科诺奖得主伊丽莎白还是一名初出茅庐的助理教授,整天和一些名叫“四膜虫”的小动物打交道。这位伊丽莎白教授把可怜的四膜虫捣烂,取出染色体,把其末端的碱基全破译出来。她发现这些末端不记录任何遗传信息。这就是“端粒”的全部秘密?

 

新科诺奖:端粒端粒告诉我,衰老到底是什么… - 新知周刊 - 《新京报·新知周刊》 
(这就是在端粒和端粒酶的发现过程中起了重要作用的“四膜虫”。图片左侧的大虫子,就是四膜虫的显微照片,而右边则是绘制的四膜虫的食物———大肠杆菌。)

 

2 鞋带,和它两头的结

 

伊丽莎白教授偶然听到了同事杰克教授的抱怨:“我把最喜爱的DNA塞给酵母,结果不一会儿就被它们给弄光了……”伊丽莎白“头脑风暴”了一下:“不如把我新发现的末端奇怪序列安在DNA两端试试?”这么一试,DNA竟然保住了。

 

一条DNA两端的特殊重复序列———端粒,可以守护整条DNA!如果你早明白这个道理30年,你也可以拿诺贝尔奖。没明白?打个比方,染色体和端粒的关系,就好比是一根鞋带和它两头的小塑料套。如果没有小塑料套,由几股绳编起来的鞋带儿就会散开;如果没有端粒,你的染色体就劈叉儿、磨秃。

 

鞋带头上的塑料套必须非常牢固,染色体尽头的端粒也得制作精良。在许多低等细胞中,端粒只是被一些蛋白抱住,鞋带头仅仅被胶水粘了起来。而在高等一点的生物中,端粒会给DNA链的末梢打个“结”。

 

新科诺奖:端粒端粒告诉我,衰老到底是什么… - 新知周刊 - 《新京报·新知周刊》

 

现在,第三位获奖者卡萝尔要上场了。当时,她还只是伊丽莎白教授的学生。卡萝尔和老师一样,也把四膜虫捣烂了……要的不是DNA,而是“榨取液”。

 

卡萝尔向榨取液里加了点DNA引子,结果榨取液就自动在引子后边续了端粒。此前,科学家已经知道细胞中DNA不是凭空合成的,它需要先有一个模板,再照样合成。但卡萝尔实验中的端粒,在只有引子而无模板的情况下生出来了。师徒二人继而在细胞榨取液里确定了专门负责加端粒的蛋白,起名为“端粒酶”。


3 谁记录你的年龄?

 

你会向化妆品和整容术求助,以其“改变自己的年龄”吗?这是徒劳的,因为年龄被端粒写进了你的每个细胞里!

 

最早发现这个秘密的是苏联生物学家Alexey Olovnikov。在一个莫斯科郊外的晚上,那时伊丽莎白才本科毕业,卡萝尔才上小学,四膜虫在水中畅游,A.O.教授则在等地铁。他发现或许因为司机不够专业,地铁的末节车厢恨不得都藏在隧道里;如果车启动时末节车厢脱钩,根本不会有人注意到车厢丢了!A.O.想:细胞分裂就像列车停站;染色体末端不携带遗传信息,好像没有乘客的末节车厢,每次停站可以丢掉一点;但丢的次数多了,总有一天细胞会受不了的———好像把中间有乘客的车厢也给丢了。他提出一个假说:有多少“末节车厢”可以丢,决定了车能停靠几次;而染色体有多长的末端可以丢,最终决定细胞能分裂多少次。

 

1986年,人们第一次获得了实验的间接论证:科学家发现,精子细胞里的端粒比成人体细胞的端粒都长。结合卡萝尔在两年前圣诞前夜的发现,一个推测就此产生:在端粒很长的生殖细胞里,端粒酶必定非常活跃。

 

证明端粒长短和人的衰老相关的实验结果频频传来。科学家总结了人细胞中染色体端粒长短随着年龄的变化趋势。平均来说,人年龄越大,端粒越短。今天的科学家已经能够通过测量端粒长短,来判断人的年龄。

 

看到这里,你是不是在犯嘀咕:细胞里明明有端粒酶,为什么新生成一个精细胞,染色体的端粒就毫无差池地保持,而生成一个体细胞,端粒却会缩短?让我们再来谈谈癌症吧。

 

4 躲避癌症,需要衰老

 

癌症是“不受控制的细胞增殖”。它逐渐漫布全身,最后将整个躯体蚕食。这些坏蛋凭什么能无数次分裂增殖,无数次靠站停车?答案是,在这些细胞中,端粒酶特别努力工作,把端粒加得很长,为细胞分裂增殖提供了充足的丢失余地。端粒酶在卵巢和睾丸中一贯活跃;而在体细胞中几乎销声匿迹。但在可怕的癌变区域中,70%-100%的细胞中都有端粒酶活性。

 

需要说明的是,体细胞中也有例外,比如制造新血和新骨头的造血干细胞和成骨干细胞,遇到外敌被活化的淋巴细胞,长头发用的毛囊细胞,更换皮肤用的上皮细胞,还有其他活跃分子……它们要随时戒备,因此端粒酶活跃,端粒茁壮成长。

 

人越老,积累的错误越多,也就越容易达到阈值,以致不可收拾。但癌症的性状却正好和自然的“衰老”相反。正因为这种奇妙的矛盾关系,现在许多人都看好这样一个特别乌托邦的假说:端粒随着细胞分裂次数的增多变得越来越短,很可能是生物演化出的一种预防癌症的机制———为了长生不老而冒得癌症的危险,不值得,宁可短点儿。这种保守的防卫措施是要付出代价的,那就是细胞自己的衰老和死去。看,生物在这个时候显得很不贪婪嘛。

 

5 鸡生蛋还是蛋生鸡?

 

最近这些年,若干实验室进行了若干统计,尽管其中有些的取样量并不能令人满意,不过趋势已经慢慢显现,比如吸烟、肥胖、胆固醇高、血脂高、心肺功能不好、甚至常吃成品肉的人,端粒较短;闲暇时光常常用来锻炼的人,端粒较长。伊丽莎白近年的研究还发现,那些需要常年照顾重病儿,承受巨大心理压力的妈妈,端粒就短;整天关注自己体重,并致力于节食的人,端粒也会缩短……

 

想想上边的例子,最基本的问题仍然存疑:端粒变短,究竟是衰老的指标(衰老顺便导致端粒变短),还是衰老的诱因(端粒在细胞分裂中不可避免地变短导致了衰老)。更添乱的是,自然界中还有一种奇怪的鸟,它们活得越久,体细胞的端粒就越长———这个事实打了坚称“端粒短导致衰老”的人一记响亮的耳光。

 

别说大自然中的衰老,就算在实验室中,问题也很明显。科学家们成天嚷嚷着克隆克隆,可他们甚至没法控制自己究竟能克隆出一个“老头羊”还是“少儿牛”。著名的多莉羊是只倒霉的克隆羊,它明明同万物生灵一样,由一颗胚胎发育而来,却有着出乎人们意料的短端粒。后来的一头克隆牛就幸运多了,它的细胞明明来自一头老牛,却不知怎么就激活了端粒酶,结果长成了一头端粒较长的年轻牛。

 

端粒给出的谜题,我们依然无法解答。

 

□刘旸(美国 生物学博士)

 

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